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Catharina Neßelmann Dr. med.

Übertragung Bcl-2-modifizierter MSCs am Koronararterienligatur-Modell der Ratte

Universität Rostock, 2007

https://doi.org/10.18453/rosdok_id00000288

Abstract: Engraftment (= Ansiedlung) von mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark war als potentieller therapeutischer Ansatz bei infarktbedingter linksventrikulärer Dysfunktion bezeichnet worden. Jedoch schränkt ein limitiertes ¨Uberleben der transplantierten Zellen nach Myokardinfarkt die regenerative Kapazität der übertragenen Zellen ein. In dieser Arbeit wurden MSCs genetisch mit dem Gen Bcl-2 modifiziert, das antiapoptotische und parakrine Effekte, wie die Sekretion des Vascular Endothelial Growth Factor unter Hypoxie-Exposition generiert. Das Zellüberleben, die Zellansiedlung und Revaskularisation wurden am Herzinfarkt-Modell via intramyokardialer Injektion evaluiert. Ratten-MSCs wurden zur Überexpression von Bcl-2 manipuliert. In vitro wurden antiapoptotische und parakrine Effekte unter hypoxischen Bedingungen untersucht. In vivo wurden Bcl-2-modifizierte Ratten-MSCs (Bcl-2-MSCs) nach myokardialer Infarktinduktion injiziert. Das Zellüberleben wurden nach Transplantation ermittelt und die Kapillardichte nach 3 Wochen quantifiziert. Der eingesetzte Polymer PEI(600)PSL-5 erwies sich als deutlich effizient und gering toxisch. Fehlende Sicherheitsbedenken, für die bei viralen Gentransfersystemen Grund besteht, führen zusätzlich zu der Ansicht, dass dieser biokompatible DNA-Träger für weitere Versuche und therapeutische Anwendungen günstig anwendbar wäre. Das Bcl-2-Gen schützte MSCs vor Apoptose. In vitro ist durch Bcl-2- Überexpression die Apoptose von MSCs um 32% reduizert worden. Die Sekretion des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) war um mehr als 60% unter hypoxischer Behandlung erhöht. Die Transplantation von Bcl-2-MSCs erhöhte das Zellüberleben nach vier Tagen 2,2-fach, nach drei Wochen 1,9-fach und nach sechs Wochen 1,2-fach im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Kapillardichte der Infarktgrenze lag bei Bcl-2-MSCs behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe 15% höher. Des weiteren hatten Bcl-2-MSCs-behandelte Tiere eine 17% kleinere Infarktgröße als die Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse untermauern die These, dass die Transplantation modifizierter MSCs von Wert für eine substantielle funktionelle Erholung nach akutem Myokardinfarkt sein kann.

Dissertation   Freier Zugang